ASMA

FISIOPATOLOGÍA

 

El asma se caracteriza por un patrón específico de inflamación basado en mecanismos dependientes de la inmunoglobulina E (IgE). Los factores genéticos tienen una influencia importante en el desarrollo de la atopia y ahora se han identificado varios genes. La enfermedad afecta más de 300 millones de personas en todo mundo, con aproximadamente 250,000 muertes anuales. Tanto las enfermedades alérgicas, como el asma, se han incrementado notablemente desde la segunda mitad del siglo pasado asociado con la urbanización. Los niños preescolares, escolares y adolescente tienen el mayor porcentaje de asma en comparación con otros grupos etarios.

 

La exposición temprana a contaminantes y atopia son factores de riesgo para el asma persistente, lo que sugiere un requisito para múltiples interacciones ambientales con genes de susceptibilidad expresados localmente. Las células presentadoras de antígeno, especialmente las células dendríticas (CDs), desempeñan un papel crítico en el inicio y la regulación de los eventos inflamatorios tempranos en las superficies epiteliales. Durante el primer año de vida, los bebés generalmente no exhiben CDs en ausencia de inflamación, las infecciones respiratorias severas se asocian con la aparición en las vías respiratorias infantiles de CDs maduras.

 

Los alergenos proteolíticamente activos pueden alterar las uniones estrechas (UEs) epiteliales para facilitar su transporte a través del epitelio; pero, además de lo anterior, se ha sugerido que las UEs necesitan una "señal de peligro" suficiente para activar las células T y así evitar la tolerancia. El epitelio pre-asmático, causa la maduración de las CDs con un sesgo preferencial hacia una respuesta Th-2 para alérgenos penetrantes. Por lo tanto, se ha deducido que estos eventos podrían promover un microambiente que facilitaría la sensibilización alérgica, apoyaría diferentes tipos de inflamación y predispondría las vías respiratorias al desarrollo del asma durante la infancia.

 

COMPONENTES DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS COMPROMETIDOS

 

Músculo liso en vías respiratorias

La contracción del músculo liso de las vías respiratorias juega un papel clave en la sintomatología del asma y muchos mediadores inflamatorios liberados en esta enfermedad tienen efectos broncoconstrictores. Más recientemente se ha reconocido que las células del músculo liso de las vías respiratorias también pueden tener otras funciones en las vías respiratorias asmáticas. La exposición crónica a citocinas inflamatorias, como interleucina 1-beta (IL-1β), regula negativamente las respuestas de este músculo a los agonistas b2-adrenérgicos. Estas respuestas podrían deberse a la fosforilación de los receptores estimulantes de acoplamiento de proteína G a la adenilil ciclasa, como resultado de la activación de la proteína cinasa C mediante la estimulación de las células del músculo liso de las vías respiratorias por mediadores inflamatorios y al aumento de la actividad de la proteína G inhibitoria (Gi) inducida por citocinas proinflamatorias. Los mediadores inflamatorios pueden modular los canales iónicos que sirven para regular el potencial de membrana en reposo de las células del músculo liso de las vías respiratorias, alterando así el nivel de excitabilidad de estas células. Además, la modulación de la cinética de activación de otros canales iónicos por mediadores inflamatorios clave puede conducir a características contráctiles alteradas del músculo liso. En las vías respiratorias asmáticas también existe una hipertrofia e hiperplasia características del músculo liso de las vías respiratorias, que, posiblemente es el resultado de la estimulación de las células de dicho músculo por diversos factores de crecimiento, como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o endotelina 1 (E1) liberada por las células inflamatorias.

 

En la siguiente imagen se observan los cambios estructurales ocasionados por la inflamación en las vías aéreas debido al asma; los cambios a nivel celular del musculo liso y del epitelio respiratorio son secundarios, principalmente, a la acción del factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α) como desencadenante de inflamación.

COMPONENTES CELULARES PRINCIPALES

Mastocitos

Los mastocitos son importantes para iniciar las respuestas broncoconstrictoras agudas al alérgeno y probablemente a otros estímulos indirectos, como el ejercicio y la hiperventilación. Los pacientes con asma se caracterizan por un marcado aumento en el número de mastocitos en el músculo liso de las vías respiratorias. Además, los mastocitos parecen desempeñar un papel en la remodelación de las vías respiratorias, ya que éstos estimulan la proliferación de fibroblastos de pulmón humano. Secretan también citocinas como la interleucina 4 (IL-4) que puede estar involucrada en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria alérgica y el TNF-α. Clásicamente, los mastocitos se activan mediante alérgenos a través de un mecanismo dependiente de IgE. Se reconoce cada vez más que los mastocitos también liberan otros mediadores, incluidas las neurotrofinas, citocinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento.

 

Eosinófilos

Inicialmente, el reclutamiento de eosinófilos implica su adhesión a las células endoteliales vasculares en la circulación de las vías respiratorias, su migración a la submucosa y su posterior activación. La adhesión de eosinófilos implica la expresión de moléculas específicas de glicoproteínas en la superficie de los eosinófilos (integrinas) y expresión de moléculas tales como la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) en las células endoteliales vasculares. La molécula de adhesión del antígeno tardío 4 (Very Late Antigen 4, VLA4) expresada en eosinófilos, que interactúa con la molécula de adhesión tardía vascular (VCAM-1) parece ser más selectiva para eosinófilos, e IL-4 aumenta la expresión de VCAM-1 en células endoteliales.

Los mediadores más potentes y selectivos involucrados en la migración de eosinófilos de la circulación a la superficie de las vías respiratorias parecen ser las quimiocinas, eotaxinas y proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP), que se expresa en las células epiteliales. Parece haber una interacción cooperativa entre IL-5 y quimiocinas, por lo que ambas citocinas son necesarias para la respuesta eosinofílica en las vías respiratorias. Una vez reclutados en las vías respiratorias, los eosinófilos requieren la presencia de diversos factores de crecimiento, de los cuales el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) e IL-5 parecen ser los más importantes. En ausencia de estos factores de crecimiento, los eosinófilos pueden sufrir apoptosis.

 

Linfocitos

Los linfocitos T juegan un papel muy importante en la coordinación de la respuesta inflamatoria en el asma mediante la liberación de patrones específicos de citocinas, lo que resulta en el reclutamiento y la supervivencia de los eosinófilos y en el mantenimiento de los mastocitos en las vías respiratorias. Los linfocitos T se codifican para expresar un patrón distintivo de citocinas, similares a los descritos en linfocitos Th2, que característicamente expresan IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Esta programación se debe a las células presentadoras de antígeno, como las CDs, que pueden migrar del epitelio a los ganglios linfáticos regionales o que interactúan con los linfocitos residentes en la mucosa de las vías respiratorias. Se cree que el equilibrio entre las células Th1 y las células Th2 está determinado por las citocinas liberadas localmente, como la IL-12, que, en condiciones normales, inclina la balanza a favor de las células Th1, o IL-4 o IL-13 que favorecen la aparición de células Th2. Las células reguladoras T (Treg), también en condiciones normales, suprimen la respuesta inmune a través de la secreción de citocinas inhibidoras, tales como IL 10 y el factor de crecimiento transformador beta TGF-β; que juegan un papel importante en la regulación inmune con supresión de las respuestas Th1.

 

Linfocitos B

En las enfermedades alérgicas, los linfocitos B secretan IgE y los factores que regulan su secreción. La IL-4 es crucial en el cambio de las células B a la producción de IgE, y el CD40 es un ligando en las células T que interactúa con las células B.

 

MEDIADORES INFLAMATORIOS

Leucotrienos

Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4, son potentes constrictores de las vías respiratorias y desempeñan un papel importante en el asma. Tienen efectos sobre el músculo liso y la vasculatura, los receptores de cisteinil leucotrieno (cys-LT) tienen efectos inflamatorios débiles, con un aumento de los eosinófilos en el esputo inducido. El factor activador de plaquetas (PAF, por sus siglas en inglés) es un potente mediador inflamatorio que imita muchas de las características del asma, incluido el reclutamiento y activación de eosinófilos.  También tienen efectos potentes sobre la función de las vías respiratorias y aumenta la expresión de la forma inducible de ciclooxigenasa (COX-2) en las vías respiratorias asmáticas. Recientemente se ha descubierto que la prostaglandina D2 (PGD2) activa un receptor quimioatrayente nuevo denominado receptor quimioatrayente de células Th2 (CRTH2), pues se expresa en células Th2, eosinófilos y basófilos e interviene en la quimiotaxis de estos tipos celulares; esto puede proporcionar un vínculo entre la activación de mastocitos e inflamación.

 

Citocinas

Las citoquinas que parecen ser de particular importancia en el asma incluyen las linfocinas secretadas por los linfocitos T: IL3, que es importante para la supervivencia de los mastocitos en los tejidos; IL-4, que es crítico en el cambio de linfocitos B para producir IgE y para la expresión de VCAM-1 en células endoteliales; IL-13, que actúa de manera similar a IL-4 en la conmutación de IgE; e IL-5, que es de importancia crítica en la diferenciación, supervivencia y cebado de eosinófilos. Existe una expresión génica aumentada de IL-5 en los linfocitos en biopsias bronquiales de pacientes con asma sintomática y rinitis alérgica. IL-4 e IL-13 juegan un papel clave en la respuesta inflamatoria alérgica, ya que determinan el cambio de isotipo en las células B que resultan en la formación de IgE. IL-4, pero no IL-13, también participa en la diferenciación de las células Th2 y, por lo tanto, puede ser crítico en el desarrollo inicial de la atopia, mientras que la IL-13 es mucho más abundante en las células establecidas. La citocina IL-9 puede desempeñar un papel crítico en la sensibilización de las respuestas a las citocinas IL-4 e IL-5; TNF-α e IL-1β activan los factores de transcripción proinflamatorios, el factor nuclear-kappa beta (NF-κβ) y la proteína activadora 1 (AP-1) que luego activan genes inflamatorios en la vía aérea asmática. Por el contrario, interferón gamma (IFN-ɣ), IL-10, IL-12 e IL-18, desempeñan una función reguladora e inhiben el proceso inflamatorio alérgico.

Un importante proceso poco entendido hasta ahora es cómo las infecciones virales exacerban la inmunidad Th2 existente. El riesgo de ingresos hospitalarios por exacerbaciones de asma aumenta dramáticamente cuando la sensibilización y exposición a alérgenos ocurren junto con una infección viral respiratoria; los estudios en modelos humanos y de ratón de infección por rinovirus, muestran la inducción de las citocinas pro-Th2 IL-25 e IL-33 por rinovirus, potenciando así la inmunidad Th2 a través de un aumento de IL-4, IL-5, IL-13 y eosinofilia dentro de las vías respiratorias. La importancia de los virus respiratorios humanos sobre las recién identificadas células linfoides innatas (ILC2) es muy poco estudiada, pero dos estudios sugieren que la IL-25 e IL-33 potencian la inmunidad Th2 mediante acciones en estas células. Las ILCs son de particular interés ya que se han descrito recientemente como células inmunitarias innatas circulantes y residentes en tejidos, con tres subconjuntos principales: ILC1, ILC2 e ILC3, que reflejan las células Th1, Th2 y Th17, respectivamente. Existe poca información detallada sobre el papel de las ILC en el inicio y la progresión del asma, aunque se han propuesto recientemente funciones para IL-33 e IL-25, que actúan como factores de crecimiento y activadores de ILC2, en las exacerbaciones agudas.

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