Los tumores de células germinales testiculares (TGCT) son relativamente raros, representando el 1-1.5% de todas las neoplasias diagnosticadas en varones y el 5% de tumores urológicos en varones en general (Figura 1). Sin embargo, los TGCT son el tumor sólido más frecuentemente observado entre los hombres de 15 a 35 años de edad; además, se ha informado que la incidencia de TGCT ha aumentado en los últimos 30-40 años. A pesar de esto, la supervivencia sin enfermedad a 5 años de los pacientes con TGCTs es la más alta entre cualquier otra malignidad sólida en varones debido a una terapia moderna eficaz, incluyendo regímenes de quimioterapia de combinación a base de platino y vigilancia cercana después de la cirugía. La tasa de curación para los pacientes con TGCT es del 95-96%; sin embargo, el 5% de los pacientes con TGCTs todavía desarrollan resistencia al tratamiento.

Por lo tanto, una mayor comprensión de la patogénesis de TGCTs es importante para desarrollar nuevos tratamientos. El papel funcional de la proteína de inhibición del eje 1 (AXIN1), es una proteína conocida como de “andamios” o multidominio, que se ha asociado con la tumorogénesis y la progresión de una serie de enfermedades, incluyendo el carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B y el cáncer gastrointestinal. AXIN1 actúa como un supresor tumoral, y por lo tanto sus mutaciones desempeñan un papel significativo en la carcinogénesis. Además, en combinación con varios complejos de proteínas diferentes, se ha informado que AXIN1 está implicada en las vías de señalización de Wnt (Figura 2), factor de crecimiento transformante (TGF) -β, proteína quinasa activada por estrés JNK1 (JNK) y antígeno tumoral celular p53 (p53).

Se ha visto implicada (en los últimos estdios) a la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina en tumores de células germinales humanas, un cáncer al que se ha asociado la mutación AXIN1. Sin embargo, hay poca información disponible sobre la asociación entre el papel funcional de AXIN1 y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (AKT)/ mammalian Target of Rapamycin (mTOR) y la vía de señalización en TGCTs. En estudios recientes se ha confirmado que AXIN1 era un gen supresor de tumor candidato en TGCTs. La sobreexpresión de AXIN1 puede inhibir la viabilidad celular de TGCT e inducir la apoptosis de células NTera2 derivadas de EC (carcinoma embrionario, por sus siglas en inglés) humanas mediante el aumento de la expresión de la proteína Bax proapoptótica, mientras que disminuye la expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. También se ha demostrado que la vía de señalización PI3K/Akt /mTOR desempeña un papel importante en la apoptosis de TGCT inducida por sobreexpresión de AXIN1.

Dichos estudios sugieren que AXIN1 es un objetivo potencial para la terapia génica en TGCTs, asociándose con la regulación de la formación del eje durante el desarrollo embrionario. Se han descrito dos variantes de empalme de origen natural de AXIN1: variante 1 (AXIN1V1) y variante 2 (AXIN1V2). AXIN1V1 codifica un polipéptido de 862 aminoácidos (AA), mientras que AXIN1V2 es una forma más corta de AXIN.

AXIN1 sirve como una proteína de andamio a través de la interacción con numerosas proteínas, esto le permite facilitar la degradación β-catenina, lo que sugiere que tiene una función supresora de tumores y varias vías de señalización, incluyendo la de Wnt, TGF-β, JNK1 y p53, que están asociadas con AXIN1. Un estudio previo sugirió que la mutación AXIN1 puede estar asociada con tumores de células germinales, sin embargo, hay poca información con respecto al efecto de AXIN1 y su sobreexpresión, en lugar de mutación, en TGCTs. Uno de los mecanismos que subyacen a la tumorogénesis es la activación de las vías de señalización celular esenciales. La vía de señalización esencial PI3K/AKT/mTOR desempeña funciones importantes en tumorogénesis. Esta vía de señalización contribuye a la proliferación celular, la diferenciación, el metabolismo, la reorganización del citoesqueleto y la apoptosis.

Por otro lado, la activación de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR promueve la supervivencia de la célula cancerosa y la resistencia a la terapia; posterior a la  activación de la vía de señalización PI3K / AKT / mTOR por receptores de factor de crecimiento de tirosina quinasa de membrana o receptores acoplados a proteína G, la PI3K funcional se transloca a la membrana plasmática donde provoca la fosforilación de fosfatidilinositol 3,4,5 -trifosfato (PIP3), p-PIP3 recluta quinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinositido (PDK1) y AKT, dando lugar a la fosforilación y activación de AKT. La fosforilación de AKT aumenta la supervivencia celular por la inactivación de factores proapoptóticos, incluyendo Bax. La activación de mTOR conduce a un aumento en la síntesis de proteínas, incluyendo la de ciertas proteínas que están asociadas con la patogénesis de una serie de tumores, como la ciclina D1, adicionalmente, el mTOR activado puede fosforilar directamente PDK1 y activar la proteína ribosómica S6 quinasa b-1 (P70S6K). P70S6K inicia la traducción ribosomal de ARNm en proteínas que son esenciales para el crecimiento celular, la progresión y el metabolismo mediante la fosforilación de S6. Por tanto, la activación de la vía de señalización PI3K/ AKT/mTOR es un evento clave en la tumorogénesis.

Se han examinado también los efectos de la desregulación de AXIN1 sobre la viabilidad de las células NTera2 y la apoptosis. Los resultados han mostrado que NTera2 se incrementó significativamente por knockdown de AXIN1 y marcadamente disminuido por la sobreexpresión de AXIN1, lo que sugiere que AXIN1 funciona como un supresor de tumores en TGCTs. Se ha explorado también el mecanismo potencial de la apoptosis inducida por la sobreexpresión de AXIN1. Científicos han sugerido que AXIN1 podría regular negativamente el protoncogén c-Myc, sin embargo, no queda claro si AXIN1 regula o coordina con oncoproteínas para ejercer una actividad antitumoral. En conclusión, los resultados de las investigaciones dedicadas a AXIN1 confirman que es un candidato muy especial para terapéutica por ser un supresor tumoregénico en TGCTs e indican que ejerce este efecto a través de la inhibición de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR siendo otro blanco terapéutico en un futuro.