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ENFERMEDAD VASCULOCEREBRAL ISQUÉMICA

 

FISIOPATOLOGÍA

La enfermedad vascular cerebral de tipo isquémica abarca un amplio espectro de mecanismos patológicos; de manera general se agrupan aquí todas las condiciones que impliquen una disminución parcial o total del flujo sanguíneo cerebral que resulta en daño tisular. En algunos casos dicha condición isquémica puede ser crónica, pero, en su mayoría, se presentan como un cuadro agudo.

 

Disminución de la perfusión a cerebral <5% más de 5min, causa muerte celular por hipoxia, sin embargo, la magnitud del daño por etiología tromboembólica dependerá de la gravedad de la isquemia. Las regiones afectadas se pueden dividir para su análisis como el área del núcleo de la lesión y el tejido en la “penumbra” (como se muestra en la siguiente imagen). En el caso del núcleo, las células mueren a los pocos minutos ya que el flujo sanguíneo cerebral (FSC) es menor a 10mL/100g de tejido/minuto. La penumbra isquémica que puede permanecer viable por unas horas es la que recibe un FSC <25mL/100g de tejido/minuto por la perfusión marginal del tejido. Si el tejido cerebral no sufre aún un daño irreversible, si se restaura el flujo sanguíneo, puede reducir o revertir la lesión. El daño transcurre más rápido en hipertermina y más lento en hipotermia.

Infarto lacunar

Aproximadamente el 25% de los infartos cerebrales isquémicos son infartos lacunares. Se le llama así a los infartos de arteriolas perforantes profundas, afectan la materia blanca y gris profunda de los hemisferios cerebrales y tronco encefálico; se asocian con síndromes neurológicos discretos al ser lesiones menores a 2-1.5cm de diámetro.

 

Se han descrito diferentes etiologías para los infartos lacunares: oclusión de pequeñas arteriolas perforantes, ya sea por oclusión ateroesclerótica intrínseca, aterotromboembolismo u otra causa de oclusión; arteriolas estrechadas u anatómicamente ocluidas, y arteriolas con ldilataciones y estrechamientos luminales; todo lo anterior es descrito y observado radiológicamente como leucoaraiosis.

 

Existen diversas hipótesis de su fisiopatología, una de ellas describe que existe una asociación entre los hallazgos anatomopatológicos de los vasos pequeños y ateromas de arterias de mayor calibre, y el daño hipertensivo. Apoyando esta hipótesis, existe la evidencia del aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) con la edad, más en condiciones como demencia vascular. Se ha observado que los pacientes con infarto lacunar muestran una mayor permeabilidad de la BHE en comparación con aquellos que presentan infarto cortical.

 

Cascada fisiopatológica de daño neuronal

El comienzo de la cascada de eventos en que se fundamenta el daño isquémico reversible o irreversible con la reducción del oxígeno en la sangre, es el agotamiento por consumo del adenosin trifosfato (ATP), desarrollando acidosis láctica y pérdida de la homeostasis iónica de las neuronas.

 

Con la caída del ATP almacenado y el desbalance iónico ocurre una liberación de neurotransmisores y una inhibición de su recaptura; es el caso del glutamato que al ser liberado se une a los receptores ionotrópicos N-metil-D-aspartato (NMDA) y al ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), promoviendo una mayor afluencia de calcio (Ca++); esta sobrecarga de calcio desencadena fosfolipasas y proteasas que degradan membranas y proteínas esenciales. Además, los receptores de glutamato promueven un excesivo flujo de sodio (NA+) y agua provocando edema celular y disminución en el espacio extracelular. El flujo masivo de calcio activa procesos catabólicos mediados por proteasas, lipasas y nucleasas.

 

Conforme avanza el tiempo de no reperfusión, los niveles celulares elevados de Ca++, Na+ y adenosin difosfato (ADP), estimulan la producción mitocondrial excesiva de radicales libres de oxígeno, además de otras especies de radicales libres como síntesis de prostaglandinas y degradación de hipoxantinas. Estas especies reactivas de oxígeno (ROS) dañan directamente lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y carbohidratos. Esto resulta especialmente tóxico para la célula, secundario al desequilibrio negativo de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa [SOD], catalasa, glutatión) y enlentecimiento de los mecanismos de barrido (α-tocoferol, vitamina C), que resultan incapaces de compensar la producción de ROS.

 

Además de lo anterior, también se inducen otros mecanismos de muerte neuronal, tales como la formación de poros de transición mitocondrial, la cascada de lipoxigenasa, la activación de la poli ADPribosa polimerasa (PARP) y el desequilibrio iónico amplificado mediante el reclutamiento secundario de canales iónicos como potenciales receptores transitorios de Ca++ (TRPM). El resultado final será una serie de eventos que concluyen en muerte celular por necrosis, apoptosis y autofagia.

 

Pasando del daño isquémico celular a una visión macroscópica, como lo sería el análisis de la unidad neurovascular (consistente en endotelio, células de la glia, neuronas, pericitos y lámina basal), ocurre un desacoplamiento neurovascular, el cual consiste en la expresión de varias citocinas y moléculas de adhesión en las células endoteliales, promoviendo la adherencia y acumulación de leucocitos.

 

Además, la falla de la BHE por la vía de ROS permite extravasación de neutrófilos al tejido isquémico en respuesta a quimiocinas producidas por astrocitos, macrófagos y células de la microglía. Los mecanismos mediados por glutamato ya mencionados, excitotoxicidad vía NMDA y receptores AMPA que causan hiperestimulación neuronal e influjo de calcio con acumulación mitocondrial y en retículo endoplasmático, dispara la toxicidad dendrítica. Las respuestas neurovasculares son desencadenadas por los astrocitos, secundario también a la propagación de ondas de Ca++, promoviendo gliotransmisión homeostática. Los pericitos, por su parte, muestran uniones intercelulares deformadas y formación de vesículas pinocíticas que afectan la polarización astrocítica, detectado como la deposición defectuosa de membrana basal derivada de astrocito, su deposición en el endotelio es afectada por la falta de pericitos; así, las modificaciones en la organización molecular y la señalización intracelular de las proteínas de unión alteran la homeostasis vascular (como se observa en lo siguiente).

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Infografías

Depresión cortical

En paralelo con el daño celular y molecular, se ha identificado el proceso de depresión cortical, el cual es una intensa despolarización de las membranas neuronales y gliales que se propaga lentamente por continuidad en la materia gris y se propaga a una velocidad de 2-6 milímetros por minuto. Se caracteriza por una degradación casi completa de los gradientes iónicos, una despolarización casi completa sostenida, una derivación extrema de la resistencia de la membrana neuronal, pérdida de la actividad eléctrica y edema neuronal con distorsión de las espinas dendríticas, aunado a la disminución del volumen extracelular. La depresión cortical ocurre cuando las concentraciones extracelulares de potasio (K+) exceden el umbral crítico. En zonas periisquémicas, la depresión cortical invade de manera repetida el tejido adyacente, añadiendo una mayor demanda metabólica a la zona en penumbra, y así, la zona de la despolarización expande el volumen del infarto.

 

En contraste con la materia gris, la materia blanca cerebral tiene un flujo sanguíneo más bajo; por lo tanto, la isquemia de la materia blanca será más severa con rápido edema celular y de parénquima cerebral. Patológicamente, la entrada de Ca++ ocurre, en parte, debido al aumento de Na+ intracelular y la despolarización de la membrana.

 

Alteración de la barrera hematoencefálica

Las alteraciones morfológicas de la BHE durante la isquemia cerebral o la lesión por reperfusión, tiene un curso bifásico. Morfológicamente, su apertura se correlaciona con una redistribución de las proteínas de unión celular desde la membrana plasmática al citoplasma, así como una reorganización del citoesqueleto endotelial de actina.

 

El grado de ruptura de la BHE es directamente proporcional al tipo de lesión isquémica, así como su severidad y duración. Aunque no se han descrito por completo los mecanismos moleculares de daño, se cree que la matriz de metaloproteinasas tiene un papel fundamental en el mismo, ya que se cree que regula la permeabilidad y función de la BHE durante el infarto cerebral isquémico.

 

Apertura de vías paracelulares postinfarto cerebral

Los cambios vasculares comienzan con un aumento en la permeabilidad paracelular, esto por el “aflojamiento” de las uniones paracelulares; a estas uniones se les llama uniones estrechas (UE) y uniones adherentes (UA); los principales componentes del complejo de UE (oclusina y claudina) y las moléculas de adhesión, están anclados al citoesqueleto de actina a través de proteínas de anclaje (zónula ocludens (ZO)-1, ZO-2 y ZO-3); el principal componente de las UA es la caderina, la cual se estabiliza también por conexión a filamentos de actina. En respuesta a situaciones de estrés celular, los filamentos de actina se polimerizan en fibras rectas en tensión (en lugar de ser cortas), esto se acompaña de contracción de la actomiosina y aumento de la tensión citoesquelética que resulta en una célula contraída y un deterioro en la unión, tal reordenamiento resulta en el aumento de la permeabilidad de la BHE.

 

Una variedad de factores relacionados con la isquemia que incluyen hipoxia, ROS y citocinas, contribuyen a la desarticulación del citoesqueleto y las proteínas de unión en las células endoteliales del cerebro activando la señalización de las cadenas ligeras de miosina (CLM), que a su vez contribuye a la apertura de la BHE por mecanismos dependientes de metaloproteinasas causando lesión celular (de acuerdo a la siguiente imagen).

Transcitosis

Durante la transcitosis, vesículas que contienen varias moléculas de carga son traficadas al interior de la célula. En la enfermedad cerebrovascular isquémica se observa un aumento en la transcitosis de las células endoteliales. Los organelos principales en la transcitosis son las caveolas, las cuales son microdominios de membrana formados dentro de la membrana plasmática. Caveolin es un grupo de proteínas que desempeñan un papel clave en la invaginación de la membrana plasmática y la formación de caveolas. Entre la familia de caveolins, la caveolina-1 se distribuye principalmente en las células endoteliales y se sabe que es importante en la regulación de la permeabilidad de la BHE. La expresión de caveolina-1 y vesículas transendoteliales aumenta antes de la interrupción de la integridad de las UE y BHE. Después de la lesión, los vasos sanguíneos son dependientes del sistema de activador de plasminógeno y metaloproteinasas para su regeneración.

 

Transformación hermorrágica del infarto cerebral

Una complicación espontánea del infarto cerebral isquémico, es la transformación del mismo en hemorrágico; se estima que esto sucede en un 5% de las enfermedades vasculocerebrales isquémicas en ausencia de terapia fibrinolítica.

 

Después de la cascada inflamatoria creada por el daño celular y de la BHE, la vasculatura cerebral, al ser deteriorada, pierde su capacidad autorregulatoria, lo cual la predispone a la extravasación de sangre cuando el tejido isquémico es reperfundido, ya sea por recanalización de un vaso ocluido, por suministro colateral de sangre al territorio isquémico o por alteración de la BHE. Esto puede producir una hemorragia petequial o un hematoma intraparenquimatoso.

 

Dicha transformación hemorrágica del infarto cerebral isquémico a un evento hemorrágico puede ocurrir dentro de los días 2-14 postinfarto, generalmente en la primera semana, y es más probable en infartos masivos.

 

Edema cerebral postinfarto

Si la lesión postinfarto cerebral isquémico sigue su curso, durante las siguientes horas y días transcurridos se establecerá edema cerebral como tal, el cual se puede dividir de acuerdo a los tejidos que conforman los componentes macroscópicos del cerebro.

 

Edema celular o citotóxico

Es aquel que ocurre de minutos a horas de la lesión isquémica con la activación de las vías moleculares y celulares inflamatorias, es potencialmente reversible. Se caracteriza por edema de todos los elementos celulares del cerebro, incluidas neuronas, células de la glía y células endoteliales, dependientes fundamentalmente de la disminución de ATP a expensas de la hipoxia.

 

Edema vasogénico

Se establece de horas a días y es irreversible. Causa aumento en la permeabilidad de las células endoteliales de los capilares cerebrales al suero de proteínas, como albúmina, que incrementa aún más el volumen extracelular y así, aumenta la presión intracraneal.

 

Al establecerse, el edema celular da paso al edema vasogénico, de acuerdo a la progresión del infarto cerebral. Esto puede causar un desplazamiento de los hemisferios cerebrales al no tener sitio para expandirse en la bóveda craneana, causando compresión neuronal, nerviosa y arterial. El aumento sostenido de la presión intracraneana perpetúa la isquemia, provocando un daño irreversible a las células cerabrales y, en su mayor expresión de severidad, causando una herniación potencialmente mortal.

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