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ENFERMEDAD DIARRÉICA AGUDA BACTERIANA

FISIOPATOLOGÍA

 

MD Ipsae Edith Melgoza Toral

 

La infección por Shigella o “Shigellosis”, un bacilo Gramm negativo, se clasifica como un gran problema de salud pública para países en desarrollo y subdesarrollados donde el saneamiento del agua y los alimentos es deficiente. La infección sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en niños menores de cinco años.

 

Shigella

La taxonomía oficial actual de Shigella abarca cuatro especies (o grupos) y 49 serotipos y subtipos que incluyen: S. dysenteriae (grupo A, 15 serotipos), S. flexneri (grupo B, 15 serotipos y subtipos, incluidos los recién designados subtipos de 7, el 7a y 7b), S. boydii (grupo C, 20 serotipos) y S. sonnei (grupo D, un serotipo). Además, se están considerando más de una docena de supuestas nuevas cepas de serotipos o subtipos para una posible clasificación oficial. El hombre puede ser reservorio natural de la bacteria.

 

Infección por Shigella

Para la especie de S. dysenteriae, la ingestión de un inóculo tan diminuto como pueden ser 10 microorganismos, son suficientes para adquirir la infección; en el caso de S. sonnei y S. flexneri, se necesitan de 100 a 200 bacilos para que se instale la infección. La causa de la mínima cantidad de inoculación en S. dysenteriae no es muy clara, se ha explicado lo anterior con el razonamiento de que la cepa de Shigella virulenta puede resistir el pH bajo del jugo gástrico.

 

S. dysenteriae tipo 1 (“bacilo Shiga”), es el único serotipo que produce toxina Shiga, —véase diarrea inflamatoria causada por E. coli 0157:H7 productora de toxina Shiga— puede traducirse clínicamente en una enfermedad muy grave con complicaciones como el síndrome urémico hemolítico. Históricamente ha producido epidemias y pandemias devastadoras con alta mortalidad en todos los grupos de edad.

 

Muerte de macrófagos mediada por Shigella

Muchos patógenos bacterianos como Salmonella Typhimurium, Yersinia pseudotuberculosis y Pseudomonas aeruginosa pueden matar macrófagos para promover la infección. En el caso de Shigella, sin embargo, la bacteria debe matar a los macrófagos para invadir posteriormente el epitelio del huésped. Cuando Shigella se multiplica dentro de los macrófagos (al igual que las células epiteliales), liberan varios patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y liberan efectores T3SS. Estos componentes son reconocidos por NLRC4 (Ipaf) y NLRP3 (NALP3), lo que conduce a la producción de IL-1b e IL-18 y piroptosis. La piroptosis es una forma de muerte celular necrótica que se asocia con la inflamación dependiente de caspasa-1, la rotura rápida de la membrana plasmática y la condensación nuclear. A una dosis infecciosa baja (MOI 10), Shigella induce una piroposis dependiente de NLRC4-caspasa-1 rápida (de una a dos horas) debido al reconocimiento del componente de T3SS MxiI. A una dosis infecciosa alta (MOI 50) y en mayor tiempo (seis horas), Shigella induce la muerte celular con inflamación similar a NLRP3 pero con caspasa-1-independiente, llamada pironecrosis. Debido a que la piroptosis emite patrones moleculares asociados con el peligro (DAMP) y citocinas proinflamatorias, no está claro si la muerte celular piropéptica inducida por Shigella es la forma ideal de muerte celular. Sin embargo, Shigella necesita la muerte celular de los macrófagos Shigella para diseminarse a las células epiteliales circundantes.

 

Respuesta del sistema inmune

Una vez que las bacterias invaden las células epiteliales, sus PAMP y DAMP se detectan mediante varios receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo Nod (NLRs) y algunos mecanismos autofágicos (por ejemplo, p62, NDP52 y Atg16L1). Los PAMP y las DAMP detectadas estimulan las vías de señalización de defensa del huésped, como las mediadas por NF-kB y las proteínas cinasas mitogenas activadas (MAPK), lo que lleva a la secreción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas (por ejemplo, IL-8 y TNF-α), y péptidos antimicrobianos (por ejemplo, β-defensina y LL-37). Estas moléculas estimulan el reclutamiento de células fagocíticas como neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, en el sitio de la infección que finalmente elimina los patógenos bacterianos intrusos.

 

Como otro mecanismo de defensa de primera línea, la mucosa intestinal emite IgA secretora (SIgA) para restringir la colonización bacteriana del epitelio. La infección por Shigella da como resultado la secreción de SIgA de la mucosa y el IgG sérico que son específicos para el lipopolisacárido (LPS) de Shigella, y estos anticuerpos desempeñan un papel importante en la protección de la reinfección con el mismo serotipo. Estudios con modelos de infección del asa ileal en conejos, demostraron que la IgG anti-LPS de la mucosa podría restringir la infección por Shigella y prevenir la destrucción del tejido intestinal, lo que indica que SIgA es importante para proteger contra la intrusión de Shigella en la interfaz entre la mucosa intestinal y la capa subepitelial.

 

Los péptidos antimicrobianos desempeñan un papel importante en el sistema de defensa innata del huésped y tienen funciones duales para matar patógenos bacterianos y reclutar células inmunitarias en el sitio de la infección. La importancia de los péptidos antimicrobianos durante la infección por Shigella se ha demostrado utilizando modelos de infección en ratones. Aunque los ratones adultos son naturalmente resistentes a la infección oral por Shigella, los ratones recién nacidos (cuatro a cinco días, no más de seis a siete días) son sensibles a una infección intragástrica transitoria. Estos estudios sugieren que las células de Paneth, que son las principales productoras de péptidos antimicrobianos y se desarrollan funcionalmente después de seis a siete días, así como los péptidos antimicrobianos de ratón secretados por estas células y desempeñan un papel fundamental en la prevención de la infección por Shigella del intestino de ratón.

 

Factores de virulencia

Shigella contiene un subconjunto de efectores (proteínas asociadas a la virulencia que funcionan dentro de las células del huésped) que envía a dichas células a través de un sistema de secreción tipo III (T3SS por sus siglas en inglés; también llamadas proteínas “injectisomes” en inglés) en las células del huésped para trastornar las funciones inmunes y celulares para promover la infección. Ya que infecta el epitelio colónico a través de la translocación de células M y es endocitosada, las bacterias transitan hacia la localización de las células M e invaden a macrófagos y células dendríticas, donde interrumpen las membranas vacuolares y luego se diseminan y se replican dentro del citoplasma.

 

Tiene varios años que se conocen las enterotoxinas de Shigella denominadas 1 y 2 (ShET1 y ShET2). Estudios de Farfan, et al., sobre el funcionamiento de ShET2 mutado demostraron una reducción en la secreción de interleucina-8 (IL-8) después de una invasión por Shigella, lo que sugiere que esta toxina también podría participar en la inflamación inducida por Shigella en las células epiteliales. El papel de estas dos toxinas en la enfermedad se determinó en estudios clínicos en los que se demostró una reactogenicidad (capacidad de producir reacciones negativas) reducida en cepas de S. flexneri 2a de vacunas atenuadas que contienen las cadenas mutadas de las dos toxinas. ShET1 y ShET2 continúan sirviendo como objetivos para atenuar mutaciones en múltiples vacunas candidatas.

 

Autotransportadores serina proteasas de Enterobacteriaceae

El sistema de autotransportadores es el mecanismo de secreción más común de las bacterias Gramm-negativas ubicado en su envoltura bacteriana, en el cual, la proteína de extensión completa pasa a través de la membrana interna debido al aparato de secreción, que luego utiliza su propia región C-terminal para permitir la translocación a través de la membrana externa. Se han identificado una gran y creciente familia de autotransportadores de serina proteasas de Enterobacteriaceae (SPATE por sus siglas en inglés), producida casi exclusivamente por cepas patógenas de E. coli, Shigella y Salmonella. Estas tres SPATE´s se han identificado como posibles contribuyentes a la actividad enterotóxica de Shigella: SigA, SepA y Pic.

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Infografías

SigA es un SPATE de clase I codificado cromosómicamente (citotóxico para células epiteliales) en S. flexneri 2a con efecto citopático en células HEp-2, por lo que investigadores han sugerido podría alterar las células como una toxina.

 

SepA es un SPATE no citotóxico de clase II, con un papel potencial en la patogénesis demostrada en el test de asa ileal de conejo, en el que una mutación en sepA causó marcadamente menos inflamación y daño tisular que la cepa original de tipo salvaje. Faherty, et al., demostró en estudios realizados con el aparato Ussing Chamber que SepA ejerce actividad enterotóxica.

 

Pic es un SPATE codificado en los cromosomas de E. coli enteroagregativa (EAEC) 042, E. coli uropatogénica (UPEC) y Shigella flexneri 2a. En análisis funcionales realizados se observó actividad mucinasa, resistencia en suero, hemaglutinación, enterotoxicidad y modulación de la actividad inmune al dirigirse a una amplia gama de proteínas de adhesión de leucocitos humanos. El gen que codifica a Pic se localiza como ADN superpuesto en la cadena opuesta de set1AB, que codifica ShET1. Por lo tanto, las cepas vivas atenuadas que contienen mutaciones en set1AB también contienen mutaciones en Pic.

 

Mientras que la mayoría de las E. coli, ya sean comensales o causantes de diarrea, codifican pocos SPATEs, la mayoría de las cepas de Shigella albergan uno o más genes que codifican SPATEs, lo que significa que los SPATE de clase I son importantes para la patogénesis. Además, los serotipos de Shigella más comunes (por ejemplo, S. flexneri 2a, 2b) generalmente contienen un mayor número de genes codificadores de SPATE. La clase II de la proteasa Pic se encuentra principalmente en S. flexneri 2a, que es el serotipo Shigella más importante a nivel mundial.

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