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DIABETES MELLITUS TIPO 2

FISIOPATOLOGÍA

 

La diabetes tipo 2 (DM2) es una enfermedad caracterizada por un defecto tanto en la secreción como en la acción de la insulina, cuya interacción compleja conduce a un aumento progresivo de los niveles de glucosa plasmáticos.

 

Factores genéticos y ambientales

Se sabe que varios factores del estilo de vida son importantes para el desarrollo de la DM2; éstos son: la inactividad física, el estilo de vida sedentario, el tabaquismo y el consumo de alcohol en exceso. Se ha encontrado que la obesidad contribuye a aproximadamente el 55% de los casos de DM2. Las toxinas ambientales también pueden contribuir a los recientes aumentos en la tasa de DM tipo 2; se ha encontrado una correlación positiva débil entre la concentración en la orina de bisfenol A, un constituyente de algunos plásticos, y la incidencia de DM2.

 

Existe una fuerte conexión genética hereditaria en la DM2, ya que tener familiares (especialmente de primer grado) con DM2 aumenta sustancialmente los riesgos de desarrollarla. La concordancia entre gemelos monocigóticos es cercana al 100%, y alrededor del 25% de aquellos con la enfermedad tienen antecedentes familiares de DM2. Recientemente, los genes descubiertos que están significativamente asociados con el desarrollo de DM2, incluyen: TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, CDKAL1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1 y HHEX. El KCNJ11 (canal de rectificación interior de potasio, subfamilia J, miembro 11), codifica el canal de potasio sensible a ATP de islote Kir6.2 y TCF7L2 (factor de transcripción 7-like 2) regula la expresión del gen de proglucagón y por lo tanto la producción de péptido-1 similar a glucagón (GLP-1). Además, la obesidad (que es un factor de riesgo independiente para la DM2) es fuertemente heredada. Existen también múltiples patologías que pueden dar lugar o exacerbar la DM2. Éstas incluyen obesidad, hipertensión, colesterol elevado (hiperlipidemia combinada) y con la condición a menudo denominada síndrome metabólico (también se conoce como Síndrome X, síndrome de Reaven). Otras causas incluyen acromegalia, síndrome de Cushing, tirotoxicosis, feocromocitoma, pancreatitis crónica, cáncer y medicamentos. Los factores adicionales que se encuentran para aumentar el riesgo de DM2 incluyen el envejecimiento, las dietas ricas en grasas y un estilo de vida menos activo.

 

 

 

Alteraciones de la ingesta calórica

Carbohidratos y grasas

Para comprender lo anterior, se debe entender que cuando existe un balance energético positivo continuo por exceso de calorías y falta de actividad física, inicialmente se acumulará el exceso de grasa en el tejido celular subcutáneo, cuando esta capacidad de almacenamiento se encuentra excedida se acumula grasa en compartimentos ectópicos como hígado, páncreas, músculos, pericardio, epiplón, área perivascular que progresivamente conducirá a obesidad, particularmente una obesidad visceral que, siguiendo su curso natural, en el caso del hígado, culmina en esteatosis hepática. La acumulación progresiva de grasa hepática y muscular produce un deterioro en la capacidad de absorción de glucosa mediada por insulina, debido a la deficiencia intracelular de señalización de insulina.

 

En el caso de los islotes pancreáticos, la acumulación de grasa es uno de los causantes de la disfunción de las células β y, si se añaden los aumentos de glucosa plasmática, se reduce aún más la respuesta de la insulina a la ingesta de glucosa.

 

El hipotálamo es un integrador importante porque su ablación en estudios de investigación básica produce disregulación de las células β y desarrollo de hiperinsulinemia. Esta región del cerebro también regula la producción hepática de glucosa a través de las acciones de insulina, glucosa y ácidos grasos. La acción de la insulina en este sitio también es esencial en la regulación del peso corporal, con actividad disminuida que conduce a la obesidad. Los hallazgos en estudios de resonancia magnética de personas obesas y delgadas sugieren que se producen cambios estructurales en el hipotálamo, consistentes con la aparición de gliosis en la obesidad. Finalmente, los genes de “reloj” expresados en el cerebro son importantes en el establecimiento de la ritmicidad circadiana y, junto con el sueño, se han convertido en un foco de investigación porque los cambios en los patrones diurnos y la calidad del sueño pueden tener efectos importantes en los procesos metabólicos. La inflamación hipotalámica también podría contribuir a la resistencia a la leptina central y al aumento de peso.

 

Metabolismo de aminoácidos

El metabolismo de los aminoácidos puede desempeñar un papel clave al principio del desarrollo de la diabetes tipo 2. El equipo de Wang, et al. describió, con base en sus investigaciones, que el riesgo de futura diabetes era al menos 4 veces mayor en individuos normoglucémicos con altas concentraciones plasmáticas en ayunas de 3 aminoácidos (isoleucina, fenilalanina y tirosina). Las concentraciones de estos aminoácidos se elevaron hasta 12 años antes del inicio de la diabetes. En este estudio, los aminoácidos, aminas y otros metabolitos polares se perfilaron mediante cromatografía líquida en tándem de espectrometría de masas.

 

Daño en órganos blanco

Disfunción de células β pancreáticas y de la insulina

La homeostasis de la glucosa depende, como en la mayoría de los sistemas endocrinos, de un ciclo de retroalimentación para mantener los niveles adecuados de glucosa dependiendo de las necesidades orgánicas.

 

Dicha regulación por retroalimentación entre las células β de los islotes pancreáticos y los tejidos sensibles a insulina funciona normalmente de la siguiente manera: la insulina interactúa con los hepatocitos para suprimir la producción de glucosa, en músculos y tejido adiposo estimula la absorción de glucosa, aminoácidos y ácidos grados; la cantidad liberada de insulina necesaria para mantener la homeostasis se establece de acuerdo a la sensibilidad celular a su acción, probablemente mediado por mecanismos neuronales y humorales. Cuando se desarrolla resistencia a la acción de la insulina en los tejidos blancos, la retroalimentación hacia las células β indica que es necesario una mayor producción de insulina para mantener los niveles normales de glucosa plasmática; a este estado inicial de resistencia a la insulina compensado por hipersecreción de insulina, se le denomina hiperinsulinemia. Si las células β son incapaces de aumentar la producción de insulina, como resultado, las concentraciones de glucosa aumentan, situación bioquímica que inicialmente se manifiesta como tolerancia a la glucosa alterada. Cuando la disfunción de las células β progresa, se produce paulatinamente mayor elevación de la glucemia y, por último, diabetes. En la siguiente imagen se enumera progresivamente el proceso del ingreso de la glucosa a cualquier célula.

 

 

Disfunción de células α

Aunque está menos estudiado, la liberación disregulada de glucagón por las células α, que se manifiesta como el aumento de las concentraciones de glucagón en ayunas y la incapacidad de suprimir adecuadamente la liberación de glucagón después de la ingestión de comida, contribuye al desarrollo de hiperglucemia. Aún no es claro si esta desregulación es un cambio primario en las células α o es secundario a una anormalidad en la función de las células β. Sin embargo, la sangre de los islotes fluye de las células β a las células α y luego a las células δ productoras de somatostatina.

 

Aumento de la producción de glucosa hepática

El hígado, por medio de rutas anabólicas alternas, produce adenosin trifosfato (ATP), a esta capacidad de biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos se le llama gluconeogénesis, usado durante un periodo prolongado de ayuno. De acuerdo con varias investigaciones realizadas en personas con DM2, se observa mayor gluconeogénesis a pesar de un estado de hiperinsulinemia, lo que sugiere que la resistencia hepática a la insulina es un determinante primordial para la hiperglucemia en ayunas.

 

Riñón

El flujo sanguíneo renal promedio es de 1000 a 1500 mL/min, y en individuos sanos, los túbulos renales reabsorben toda la glucosa filtrada. En promedio, los riñones filtran 162g de glucosa por día (considerando una tasa de filtración glomerular de 180 L/día); El 90% de esto se reabsorbe a través del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) expresado en el túbulo proximal. El 10% restante de la glucosa filtrada es absorbido por el transportador SGLT1 ubicado en el túbulo proximal descendente, lo que generalmente previene la glucosuria.

 

En individuos con DM, la Tm para la glucosa (capacidad máxima de reabsorción tubular renal de glucosa) es mayor que en individuos sanos, lo que empeora la hiperglucemia. En promedio, los riñones contribuyen con el 20% de la glucosa corporal total a través de la reabsorción tubular de glucosa y la gluconeogénesis renal. Debido a que los riñones juegan un papel en la homeostasis de la glucosa, se han desarrollado terapias para reducir la reabsorción tubular de glucosa, que se logra mediante la inhibición del transportador SGLT2. Otras terapias suprimen tanto a SGLT2 como a SGLT1, con el objetivo de mejorar la glucemia al aumentar la glucosuria.

 

Existen tres importantes cambios histológicos que ocurren en los glomérulos de personas con nefropatía diabética. En primer lugar, la expansión mesangial es inducida directamente por la hiperglucemia, tal vez a través de una mayor producción de matriz o glicación de las proteínas de la matriz. En segundo lugar, se produce un engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM). En tercer lugar, la esclerosis glomerular es causada por la hipertensión intraglomerular (inducida por la dilatación de la arteria renal aferente o por una lesión isquémica inducida por el estrechamiento hialino de los vasos que irrigan los glomérulos). Estos diferentes patrones histológicos parecen tener una importancia pronóstica similar.

 

El cambio clave en la glomerulopatía diabética es el aumento de la matriz extracelular. La anomalía morfológica más temprana en la nefropatía diabética es el engrosamiento del GBM y la expansión del mesangio debido a la acumulación de matriz extracelular. A continuación, se esquematiza en una imagen la patogénesis de la nefropatía diabética.

 

 

Similar a la hiperfiltración glomerular asociada a la obesidad, la vasodilatación renal, los aumentos en la tasa de filtración glomerular y la presión capilar intraglomerular, y el aumento de la presión arterial también son características de la nefropatía diabética. El aumento de la presión arterial sistólica agrava aún más la progresión de la enfermedad a proteinuria y una disminución en la tasa de filtración glomerular, lo que lleva a la enfermedad renal en etapa terminal.

 

Disminución en la utilización de glucosa periférica y tejido adiposo

En estados de disregulación metabólica, como diabetes y obesidad, hay un deterioro en los efectos celulares de la insulina en los tejidos periféricos, lo que conduce a una capacidad reducida de estos últimos para estimular la captación de glucosa del músculo esquelético y el tejido adiposo, así como a inhibir la lipólisis en depósitos de grasa. Además de los defectos a nivel celular, el trastorno metabólico también podría ser el resultado de la incapacidad de la insulina para causar vasodilatación y el suministro de sustratos a los tejidos periféricos, especialmente en el periodo posprandial. Esto podría contribuir a la progresión a la diabetes tipo 2, así como al desarrollo de la aterosclerosis, que a menudo es evidente incluso antes de que se desarrolle una hiperglucemia manifiesta.

 

La insulina provoca reclutamiento microvascular en el músculo esquelético. El deterioro del flujo sanguíneo muscular como una faceta de la resistencia a la insulina en sujetos con dislipemia o diabetes está bien reconocido. Sujetos obesos resistentes a la insulina, durante un pico de euglucemia hiperinsulinémica, no aumentan la vasodilatación dependiente del endotelio. Dado que la insulina ejerce sus efectos vasodilatadores a través de la liberación de óxido nítrico endotelial, la detención in vivo de la producción de óxido nítrico podría inhibir las acciones vasoactivas de la insulina en el músculo esquelético y, en consecuencia, reducir la absorción de glucosa. Además, en sujetos obesos resistentes a la insulina, la resistencia en el músculo esquelético es promovida por el aumento de la acción de la endotelina endógena.

 

En la diabetes tipo 2 y otros estados resistentes a la insulina, la supresión alterada de la lipólisis del tejido adiposo y la hiperglucemia posprandial favorecen la utilización de ácidos grasos no esterificados y la oxidación, además de que aumentan la absorción de glucosa de tejidos independientes de insulina (como el hígado). La dislipidemia, generalmente relacionada con la falta de sensibilidad a la insulina, aumenta la aterosclerosis y desencadena la inflamación en las células endoteliales.

 

En sujetos con obesidad mórbida, el flujo sanguíneo muscular posprandial también se encuentra disminuido, lo que contribuye a la disminución en la captación de glucosa muscular postprandial. Lo mismo se observa en estados resistentes a la insulina, como el hipotiroidismo, en el que una disminución de la respuesta del flujo sanguíneo posprandial se combinó con un deterioro en la captación de glucosa muscular.

 

En la obesidad, se ha demostrado una sobreexpresión de angiotensinógeno y una mayor actividad del sistema vasoconstrictor renina-angiotensina. Este fenómeno también parece contribuir a la alteración de la sensibilidad a la insulina y a aumentar la incidencia de diabetes tipo 2 y síndrome metabólico. La evidencia reciente también demuestra la asociación de niveles elevados de moléculas inflamatorias sistémicas, como proteína amiloide sérica y proteína C-reactiva, con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico.

 

También se ha demostrado el papel de la leptina en la fisiopatología de la DM2 y el síndrome metabólico; evoca una condición que afecta la sensibilidad a la insulina e induce resistencia. En particular, la leptina induce en el hipotálamo la liberación de "péptidos anorexígenos" (es decir, proopiomelanocortina y hormona liberadora de corticotropina) y, recíprocamente, la inhibición de "péptidos orexigénicos" (es decir, neuropéptido Y y proteína agoutirelada), limitando así la ingesta de alimentos. En condiciones de obesidad, se ha encontrado resistencia hipotalámica a la leptina y se atribuye a un transporte reducido de leptina a través de la barrera hematoencefálica y a niveles aumentados de suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3) y estrés que inhiben la señalización de la leptina. Esto evoca cambios profundos en el balance de energía y la producción de hormonas a través del hipotálamo, análogos a los inducidos en respuesta al ayuno. Por lo tanto, se induce una respuesta de adaptación a bajos niveles de leptina, que determina la sobrealimentación y la inhibición del gasto energético, las hormonas tiroideas y reproductivas y la inmunidad. Hipotéticamente, esta respuesta puede evolucionar como una protección contra la amenaza de la inanición. En sujetos obesos, estos cambios determinan la reducción del gasto de energía y la recuperación de peso, asociados con la acumulación de lípidos. El almacenamiento ectópico de lípidos (en hígado, epicardio y grasa muscular) también se induce en condiciones de obesidad debido a la resistencia a la leptina, que a su vez puede afectar aún más la sensibilidad a la insulina. Al igual que los efectos de la leptina, otra adipoquina, la resistina, parece mediar la resistencia a la insulina.

 

 

Papel de las hormonas intestinales en diabetes tipo 2

Las hormonas intestinales también tienen un papel central como reguladoras de las células β pancreáticas. La secreción de insulina es mayor después de la ingestión de glucosa en comparación con una infusión intravenosa, esto sugiere la existencia de factores estimulantes de la secreción de insulina después de su ingesta, a éstos se les denomina: incretinas. Existen dos incretinas conocidas con papeles fundamentales para la secreción de insulina: péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 [por sus siglas en inglés], secretado por células L localizadas predominantemente en íleon y colon) y polipéptido inhibidor gástrico (GIP [por sus siglas en inglés], secretado por las células K enteroendocrinas) concentradas en el duodeno y el yeyuno proximal, también interpretado como polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, su acción en un individuo sin alteraciones es la siguiente (como se observa en la imagen).

 

 

Estos polipéptidos se secretan después de la ingestión de alimentos y pueden aumentar la insulina (GLP-1 y GIP) y reducir la secreción de glucagón (GLP-1). En DM2 se ha observado una secreción disminuida de GLP-1; por lo tanto, después de la ingesta de alimentos, al haber una baja concentración de GLP-1 e insulina postprandial, resulta en una hiperglucemia relativa. Además, también existe una respuesta reducida de GIP; lo anterior sugiere una probable pérdida de incretina secundaria al desarrollo de hiperglucemia .

 

Otro aspecto importante del papel intestinal en DM2 que apenas se está investigando es el microbioma intestinal. El microbioma tiene aproximadamente 100 veces más información genética que el genoma humano y, en conjunto, comprende el metagenoma humano.

 

Los hallazgos de algunos estudios donde utilizan muestras fecales sugirieren que, cuando hay cambios en el microbioma intestinal, se podría tener una relación directa con el desarrollo de DM2; sin embargo, los marcadores metagenómicos difieren entre las poblaciones, lo que sugiere que su capacidad para predecir el desarrollo de DM2 probablemente varíe. Por último, diferentes intestinos podrían afectar la absorción de nutrientes porque en los seres humanos la carga de los mismos puede alterar la comunidad bacteriana fecal en un corto periodo de tiempo.

 

Inflamación sistémica

Marcadores de inflamación sistémica, tales como proteína C reactiva (PCR) y su regulador intermedio, la interleucina 6 (IL-6), se asocian transversalmente con la sensibilidad a la insulina y la función de las células β. Los efectos directos de la inflamación en las células β surgen de la activación de la respuesta inmune intra-isletas pancreáticas; la glucosa y los ácidos grasos aumentan la producción de interleucina 1β en los islotes, aumentando también en plasma.

 

También se ha relacionado una asociación entre la expansión del tejido adiposo con acumulación de macrófagos activados que expresan genes inflamatorios y proinflamatorios, incluyendo citocinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) que afectan localmente la señalización de la insulina. Cuando la producción de estas citocinas aumenta progresivamente, se liberan en la circulación donde actúan en sitios distantes y empeoran la resistencia a la insulina.

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Infografías

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