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Denosumab como inhibidor de la resorción ósea sin toxicidad renal

MD Ipsae Edith Melgoza Toral

 

El mieloma múltiple (MM), representa el 1% de todas las neoplasias malignas, además del 10-15% de las neoplasias hematológicas. En su etapa activa, puede llegar a ser un real antagonista para la calidad de vida, ya que, 60% de los pacientes desarrollarán insuficiencia renal y hasta 90% de los pacientes tendrán lesiones osteolíticas, un escenario clínico frecuente y devastador para la misma (entre otros), dificultando el tratamiento y prevención de la resorción ósea si los pacientes tienen una tasa de filtrado glomerular (TFG) <60mL/min, al ser opciones de tratamiento causantes de toxicidad renal y limitadas a bisfosfonatos, incluido el ácido zoledrónico… ¡esto puede estar a punto de cambiar!

 

En junio del presente año, durante la LIII Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) se presentaron los últimos resultados que se tienen del mayor estudio internacional jamás realizado sobre MM. El estudio '482 en fase 3 cumplió el objetivo primario al demostrar la no inferioridad de denosumab vs ácido zolendrónico para retrasar el tiempo hasta el primer evento adverso óseo (HR = 0.98, IC del 95%: 0.85, 1.14; p = 0.01); además, obtuvo una tasa significativamente menor de eventos adversos renales (10.0 % versus 17.1 %, p <0.001). Para la tasa de eventos adversos renales en pacientes con una TFG <60mL/min, en el brazo de ácido zoledrónico se presentaron el doble, en comparación con el brazo de denosumab (26.4 % versus 12.9 %, respectivamente)

 

El MM es una discrasia de células plasmáticas que se caracteriza por infiltración a la médula ósea con células plasmáticas clonales, producción de inmunoglobulinas monoclonales y daño a órganos; lo cual, es el principal punto de diferenciación entre un MM sintomático del asintomático. Uno de los principales síntomas de interés para el pronóstico y la calidad de vida es el mieloma con enfermedad ósea (mieloma bone disease [MBD]), que se caracteriza por lesiones osteolíticas con osteopenia generalizada, aumentando su riesgo de eventos adversos relacionados con el esqueleto como fracturas patológicas o compresión medular que llegan a requerir radioterapia o cirugía paliativa; dichas lesiones, aparte de ser causa de discapacidad mermando su independencia diaria y gran dolor perjudicial para la calidad de vida, conducen a un aumento en el costo del tratamiento requiriendo además de la terapia estándar antimieloma (según edad y características de la misma), necesitarán tratamiento complementario en MBD para el control del aumento de actividad osteoclástica (OC) que, hasta ahora, han sido los bisfosfonatos como estándar de tratamiento, los cuales inhiben la maduración y formación de osteoclastos. El tratamiento con bisfosfonatos debe ser monitoreado de manera continua por su alta nefrotoxicidad y eventos adversos como la osteonecrosis mandibular, entre otros.

 

El aumento de la actividad osteoclástica es un elemento importante en MBD demostrado en un aumento de los marcadores de resorción ósea. La interacción de las células del mieloma, linfocitos T y células estromales de la médula ósea (BMSC por sus siglas en inglés) dentro del microambiente de la médula ósea (BM-mic por sus siglas en inglés) contribuyendo a la patología ósea. El ligando receptor activador del factor nuclear kappa-β (RANKL) y la osteoprotegerina (OPG), un receptor señuelo para RANKL, tiene el papel más importante en la remodelación ósea, un desequilibrio en el sistema es responsable de la osteolisis en MM. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que tiene alta afinidad y especificidad para unirse a RANKL inhibiendo su interacción RANKL-RANK, teniendo como resultado una supresión rápida y sostenida de marcadores de resorción ósea.

 

En México, además de ser del 4-8% de los padecimientos hematológicos, cada año se reportan alrededor de dos mil quinientos nuevos casos, cifra que coloca a nuestro país como el primer lugar de casos registrados en Latinoamérica. En comparación con décadas pasadas, donde la supervivencia después de un diagnóstico de MM era de aproximadamente 4 años, actualmente puede llegar a ser de hasta 15 años o más, ya que, aunque no es una enfermedad curable, gracias a las herramientas diagnósticas y terapéuticas existentes, puede ser controlada. Claro, esta expectativa positiva de vida depende de múltiples factores como la etapa clínica de detección, las características agresivas propias de la enfermedad y el acceso o no al tratamiento requerido, el cual debe llevar un seguimiento sumamente ordenado debido a las secuelas patológicas que conlleva.

Referencias

1. Hameed A, Brady JJ, Dowling P, Clynes M, O'Gorman P. Bone disease in multiple myeloma: pathophysiology and management, Cancer Growth Metastasis, 2014; 7:33-42.

 

2. Terpos E, Morgan G, Dimopoulos MA, Drake MT, Lentzsch S, Raje N, et al. International Myeloma Working Group recommendations for the treatment of multiple myeloma-related bone disease, J Clin Oncol, 2013; 31(18):2347-57.

 

3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple mieloma, Lancet Oncol, 2014; 15(12): 538-48.

 

4. Walker RE, Lawson MA, Buckle CH, Snowden JA, Chantry AD. Myeloma bone disease: pathogenesis, current treatments and future targets, Br Med Bull, 2014; 111(1):117-38.

 

5. Kawano Y, Roccaro AM, Azzi J, Ghobrial IM. Multiple Myeloma and the immune microenvironment, Curr Cancer Drug Targets, 2017;

 

6. Alvarado-Ibarra M, Álvarez-Vera JL, Anaya-Cuéllar I, de la Peña-Celaya A, García-Fernández L, Hernández-Ruiz E, et al. Primer Consenso Nacional de Mieloma Múltiple por Hematólogos del ISSSTE, Rev Hematol Mex, 2015;16:306-332.

 

7. El Horizonte. México primer lugar en diagnósticos de mieloma múltiple en América Latina, [29 dic, 2014] El Horizonte, Monterrey, Disponible en: http://www.elhorizonte.mx/escena/mexico-primer-lugar-en-diagnosticos-de-mieloma-multiple-en-america-latina/814792 [Revisado septiembre 2017]

 

8. Amgen. Amgen Presents New Data From Phase 3 XGEVA® (Denosumab) Study In Patients With Multiple Myeloma At ASCO 2017, 53rd Annual Meeting of the American Society of Clinical   Oncology (ASCO), [June 4, 2017] Disponible en: https://www.amgen.com/media/news-releases/2017/06/amgen-presents-new-data-from-phase-3-xgeva-denosumab-study-in-patients-with-multiple-myeloma-at-asco-2017/ [Revisado septiembre 2017]

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