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INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS

FISIOPATOLOGÍA

 

El citomegalovirus (CMV) pudo cultivarse en un laboratorio por primera vez en 1956, donde se demostró que era la causa etiológica de la enfermedad de inclusión citomegálica en 1957.

 

Citomegalovirus

 

El CMV es miembro de una familia de 8 herpesvirus humanos, oficialmente está designado como herpesvirus humano tipo 5 (HHV-5). Taxonómicamente, el CMV se conoce como miembro de la subfamilia Beta Herpesviridae, en función a su propensión a infectar células mononucleares y linfocitos, y en su relación filogenética molecular con otros herpesvirus. Contiene un ácido desoxirribonucléico (ADN) bicatenario grande y lineal; su genoma se divide en una región única larga (UL) y una región única corta (uc), codifica una cantidad de 165-173 genes. La región UL contiene genes que producen diferentes proteínas, por ejemplo, UL54 (ADN polimerasa) y el producto del gen UL97 (fosfotransferasa). Además de la capa codificada de proteínas entre la envoltura del CMV y la cápside interna, el tegumento viral contiene proteínas que son objetivos principales de las respuestas inmunitarias mediadas por células hospedadoras, la más importante es la denominada proteína de tegumento principal, UL83 (fosfoproteína 65 [pp65]).

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Infografías

En orden de frecuencia, las patologías existentes, hasta ahora reportadas en las investigaciones de infección por CMV en pacientes inmunocompetentes, son las siguientes: tracto gastrointestinal (colitis), sistema nervioso central (meningitis, encefalitis, mielitis, parálisis nerviosas, mieloradiculopatía), manifestaciones hematológicas (anemia hemolítica y trombocitopenia), ojo (uveítis, retinitis), hígado (hepatitis), pulmón (neumonitis) y trombosis del sistema arterial y venoso (trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar).

 

Infección congénita

 

El CMV se transmite verticalmente vía materna durante el embarazo, por vía perinatal o después de la exposición postnatal. Se ha descrito que esta transmisión ocurre de manera transplacentaria; durante la viremia de la infección materna, los leucocitos infectados pasan a la placenta, incluso, el CMV puede aislarse de la placenta después de una infección congénita; la placentitis se demuestra en el examen patológico placentario. La infección materna primaria durante el embarazo tiene una tasa de transmisión del 40% para el feto. De los fetos congénitamente infectados, 90% son asintomáticos al nacer, el 10% restante demuestra una amplia gama de manifestaciones en órganos y sistemas.

 

Mecanismo de infección congénita

Los mecanismos por los cuales el CMV daña al feto son una combinación de lesión celular fetal directa (particularmente en el sistema nervioso central fetal como se observa en la imagen) inducida por productos genéticos patológicos virales codificados, una respuesta inmune materna incompleta incapaz de controlar completamente la infección y el impacto de infección en la función placentaria, incluido el transporte de oxígeno y sustrato.

1. Infección de células madre neurales (azul con centro amarillo) que altera su capacidad para mantener un ciclo de autorrenovación, influyendo en procesos posteriores del desarrollo del cerebro.

 

2. Alteración de la diferenciación en células madre neurales a través de las células de transición (azul claro) y, finalmente, los neuroblastos.

 

3. Afección de los patrones migratorios de los neuroblastos (verde), particularmente durante el desarrollo cortical y cerebeloso, lo que puede implicar la inhibición de la migración a las estructuras cerebrales distales.

 

4. La afección del patrón migratorio puede causar una estratificación inadecuada de la neocorteza.

 

5. Se afectan las funciones de las células gliales en la dirección de los patrones de estratificación neuronal, secundario a la susceptibilidad importante a la infección por CMV.

 

6. Finalmente, la infección por CMV induce una gran cantidad de mediadores inflamatorios, como citocinas, radicales oxidativos y otros productos químicos neurotóxicos; éstos pueden afectar a la neurona inmadura al inducir directamente citotoxicidad o pueden afectar la función neuronal al alterar el microambiente que altera la fisiología normal de las células cerebrales.

 

Mecanismos de CMV como inhibidor de apoptosis

Las células del huésped infectadas tienen la apoptosis como un mecanismo de eliminación de células dañadas, también durante la organogénesis, es un mecanismo de defensa del feto para células infectadas por CMV. Por lo tanto, cualquier impacto de la infección por CMV en las vías apoptóticas celulares, podría jugar un papel potencial en los eventos teratogénicos.

 

La apoptosis es mediada por dos vías en la célula de los mamíferos: la intrínseca, que activa proteínas sensoriales como p53 e inicia una cascada de señales bioquímicas que conducen a la liberación mitocondrial del citocromo C, y la vía extrínseca, que se activa principalmente por señales externas involucrando al sistema inmune. La activación de la vía extrínseca conduce a la fosforilación de dichos receptores (dominios de muerte). Las intrínsecas y extrínsecas, convergen para inducir la activación de las proteasas de la caspasa, que lleva a la proteólisis de la arquitectura celular, trastorno metabólico, fragmentación genómica y, finalmente, muerte celular.

 

CMV ha desarrollado varios mecanismos para retrasar la vía de señalización apoptótica intrínseca. Las proteínas virales IE, IE1 (IE72) e IE2 (IE86), inhiben la apoptosis, esta inhibición mediada por CMV está asociada con secuestro de p53 por IE2. El CMV codifica otros dos genes que suprimen la apoptosis en la fase de replicación tardía. UL36 codifica un inhibidor de la activación de caspasa 8 (vICA) y UL37 (exón 1) codifica un inhibidor de la apoptosis localizado en mitocondrias virales (vMIA). La proteína vICA inhibe la apoptosis uniéndose a procaspasa 8, previniendo su modificación a una forma activa, mientras que vMIA inhibe la apoptosis interactuando con la molécula Bax (molécula pro-apoptótica) y secuestrándola dentro de la membrana mitocondrial en una forma inactiva, un proceso que requiere asociación de vMIA con balsas lipídicas internas en el retículo endoplásmico y membranas asociadas a mitocondrias. La replicación de CMV requiere la expresión de vMIA y la eliminación del gen UL37 en un virus recombinante, esto ocurre durante la infección intrauterina.

 

Infección por CMV

 

En enfermedad activa la mayoría de las células humanas infectadas por CMV, incluidos fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales, macrófagos y miocitos; el periodo de incubación exacto se desconoce, pero se cree que puede ser de 1 a 2 meses. En cultivo celular in vitro se ha observado el lento crecimiento del CMV, reflejando así su patrón de crecimiento muy lento in vivo.

 

El CMV emplea al menos dos mecanismos específicos de entrada a las células. Se cree que el CMV ingresa en las células epiteliales y endoteliales del huésped por endocitosis, proceso seguido por una fusión dependiente de pH bajo, esta endocitosis requiere la unión de un complejo formado por las proteínas gH, gL y otras tres proteínas codificadas por la región del genoma del CMV denominado y localizado en UL128-131; por el contrario, la entrada a los fibroblastos no es endocítica y es independiente al pH, es iniciada por la unión de la proteína gB asociada a un virion a un receptor de superficie celular aún no caracterizado, seguido de la fusión con la membrana celular requiriendo de otras 3 glucoproteínas: gH, gL y gO.

 

El ciclo de replicación de CMV se divide temporalmente en las siguientes 3 clases reguladas: inmediato, temprano y tardío.

 

Durante las primeras 4 horas posteriores a la infección viral, ocurre una transcripción génica inmediata temprana, en esta etapa se producen proteínas reguladoras clave que permiten al CMV controlar la célula, el principal promotor temprano inmediato del CMV, es uno de los los eucarióticos más potentes descritos. Después de la síntesis de genes tempranos inmediatos, los primeros productos génicos se transcriben; los primeros productos génicos incluyen proteínas de replicación del ADN y proteínas estructurales. Los productos génicos tardíos se fabrican aproximadamente 24 horas después de la infección, principalmente son proteínas estructurales necesarias para el ensamblaje y la salida del virión. La síntesis de genes tardíos dependerá de la replicación del ADN viral.

 

Aunque el CMV es el mediador de la detención del ciclo celular, también debe regular un mecanismo que permita a los genomas víricos recién replicados salir de la lámina nuclear durante la replicación del ADN para completar el ciclo de vida viral. Para garantizar que esto ocurra, el CMV codifica una proteína, el producto del gen UL97, que imita a la proteína celular Cdc2/ciclina dependiente de cinasa 1, una cinasa que normalmente desencadena la mitosis celular modificando la lámina nuclear durante la mitosis. Por lo tanto, el producto del gen UL97 proporciona un mecanismo que permite completar la replicación viral, a pesar del efecto general de la detención del ciclo celular mediado por la infección.

Papel de la inmunidad en la infección

 

La respuesta inmune en la infección por CMV implica respuesta humoral y mediada por células. Su envoltura exterior derivada de la membrana nuclear de la célula huésped, contiene glucoproteínas codificadas por el virus; la glucoproteína B (gB) y la H (gH), las cuales son determinantes para la inmunidad humoral protectora en situación de inmunocompetencia, pero lo anterior es inadecuado para prevenir o evitar una infección transplacentaria.

 

Para el control de la infección, la principal respuesta necesaria del huésped es celular, por medio de células T citotóxicas, las cuales involucran un complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I) restringida a la respuesta de linfocitos T CD8+. Aunque muchos productos de los genes virales generan estas respuestas, la mayoría de las células T, específicas a CMV, se dirigen a una fosfoproteína abundante en el tegumento viral pp65, producto del gen UL83.

 

Se ha cuantificado que los individuos expuestos a CMV dedican una mediana de 9.1% y 10.2% de sus células T CD4+ y CD8+ de memoria a este virus, reconociendo una mediana de 21 marcos abiertos diferentes de lectura de CMV por células T CD4+, CD8+ o ambas.

Cronicidad

 

La infección por CMV es usualmente asíntomática o levemente sintomática en bebés, niños y adultos, sin embargo, hay una gran morbilidad en los niños o adultos inmunocomprometidos, incluidos recién nacidos en este grupo. En neonatos o bebés infectados de forma congénita existe daño en el neurodesarrollo a largo plazo, por ejemplo, con pérdida auditiva neurosensorial.

 

La inhibición de los mecanismos apoptóticos, presumiblemente mantienen un lento ciclo de replicación que puede promover la propensión del CMV a establecer una infección crónica o latente.

 

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